米国予防医療サービス対策委員会（USPSTF）は，前立腺特異抗原（PSA）に基づく前立腺がん検診について，全年齢層の成人男性を対象とした実施を推奨しないとする勧告をAnnals of Internal Medicine（2012; 157: 120-134）に発表した。なお，この勧告は年齢にかかわらず米国在住の一般男性に適用するもので，前立腺がん診断後の経過観察や治療効果判定を目的としたPSA検査については考慮していないとしている。

年齢問わず有害性が便益上回る

　USPSTFは，前回（2008年）の勧告で「75歳以上の男性についてPSA検診を支持するエビデンスはない」としていたが，今回の勧告では2008年以降に発表されたエビデンスを検討し，「PSA検診は年齢にかかわらず有害性が便益を上回る」と結論している。同委員会は今回の勧告を導くに当たり，健康面での便益と有害性を比較検討したが，費用については考慮しなかったと説明している。
　前立腺がん検診の第1の目的は，救命と前立腺がんの発症予防である。同委員会は症候性男性を対象にPSA検診を評価した2件の主要な臨床試験について検討し，PSA検診の救命効果を評価した。米国で実施された第1の試験PLCO^※1（対象：55〜74歳，7万6,685例）では，検診による前立腺がん死亡率の低下は認められなかった。また，欧州の7カ国で実施された第2の試験ERSPC^※2（同50〜74歳，18万2,160例）では，1人の前立腺がんの死亡を減らすのに1,000人の男性に検診を実施する必要があると見積もられた。この結果は主に2カ国での結果から導かれたもので，残り5カ国では統計学的に有意な死亡率の低下は認められなかった。
　これに対し，PSA検査の有害性に関しては強いエビデンスが存在する。PSA検診で前立腺がんが発見された男性の約90％が早期に手術，放射線，またはアンドロゲン遮断療法による治療を受けるが，前立腺がんで手術を受けた男性1,000人のうち最高5人が術後1カ月以内に死亡している。また，10〜70人は尿失禁，勃起不全，腸管機能不全など生涯にわたる副作用を発現する。

高リスク集団や若年男性は考慮されていない

　泌尿器科学研究基金（URF）の医学責任者であるWilliam J. Catalona博士は，同誌の付随論評（2012; 157: 137-138）で同委員会の勧告に対し，「声明は前立腺がん検診の便益を過小評価し，有害性を過大評価している」と反論。「同委員会のメンバーには泌尿器科医やがん専門家が含まれておらず，今回の勧告のほとんどは追跡期間が十分でない研究に基づいている」と主張している。また，同委員会の勧告は死亡率のみに焦点を合わせており，未治療の進行がんに関連する重大な疾患について考慮していないと指摘している。
　付随論評の共同執筆者でクレイトン大学遺伝性がんセンター（ネブラスカ州オマハ）のHenry Lynch所長は「今回の勧告は高リスク集団や若年男性を考慮に入れていない」と指摘している。同所長らは，今回の勧告は，前立腺がん発見の遅れにつながることになるのではないかと懸念している。さらに，「今回の勧告は，メディケアや他の第三者保険会社にとって極めて重大な意味を持つ。メディケアと保険会社は，男性のリスク集団におけるPSA検査の承認を拒む理由としてUSPSTFによる勧告を利用すべきではない」と注意を促している。
　一方，別の付随論評（2012; 157: 135-136）の筆者で米国がん協会（ACS）医学部門最高責任者のOtis W. Brawley教授は今回の勧告を肯定的に受け止め，「PSA検査に基づく検診の救命効果は過剰診断による見かけの効果だ」と述べている。同教授によると，多くの男性が生涯進行することのない前立腺がんであるにもかかわらず，検査と治療のおかげで助かったと考えている。
　同教授は「多くの人が，がんの早期発見は重要で，がんが発見された場合には必ず積極的に医学的介入を行うものと盲信している。これに対し，検診と医学的介入の有害性については，ほとんど認識されていない」と指摘している。

パブリックコメントでは推奨レベル変更を求める意見も

　同委員会は2011年10月に今回の勧告案を公表し，パブリックコメントを求めている。それによると，同委員会はその時点で，PSA検査を推奨レベル「D：害が便益を上回るため，実施すべきでない」に指定していたが，パブリックコメントでは，このレベルを「C」に変更するよう求める意見が多く出された。推奨レベル「C」は「患者が求めれば実施してもよい」ことを意味する。しかし，新たなエビデンスが得られず推奨レベルは変更されなかった。
　勧告は，PSA検診を提供すべきでないと明確に述べているものの，同委員会は最終的な判断の権限は担当医に委ねられるとしている。
　同委員会の委員長でベイラー医科大学（テキサス州ヒューストン）のVirginia A. Moyer教授は「臨床医と医療従事者はエビデンスを理解する必要があるが，最終的な意志決定は患者と状況によって個別に行う必要がある」と述べている。

　ノースカロライナ大学（ノースカロライナ州チャペルヒル）のRonald C. Chen氏らは，限局性前立腺がん患者に対して行われている3種類の放射線治療〔原体照射法，強度変調放射線治療（IMRT），陽子線治療〕の有効性や副作用を比較した研究の結果をJAMA（2012; 307: 1611-1620）に発表した。原体照射法と比べてIMRTで消化器系副作用や大腿骨頸部骨折の発生率が低く，追加のがん治療を受ける率も少ないが，勃起不全（ED）が多いことが分かった。一方，陽子線治療では，IMRTより消化器系副作用が多いことが判明した。

SEERの2000〜09年のデータを解析

　米国では前立腺がんは男性のがんで最も多く，毎年20万人超が診断され，3万人が死亡している。近年の技術の進歩は，超低侵襲性の根治的前立腺摘出術やIMRT，陽子線治療といった高額な治療法をもたらした。このような技術を採用したことで，医療費は2005年だけでも3億5,000万ドルも増加しており，さまざまな組織が限局性前立腺がん治療の相対的有効性を検討する研究の必要性を訴えていた。Chen氏らは「これらの新しい治療法がもたらす臨床的便益はまだ証明されておらず，異なる放射線治療の相対的有効性の研究も存在しない」と述べている。
　そこで，同氏らは，サーベイランス・疫学・最終結果計画（SEER）の2000〜09年のメディケアデータを用いて限局性前立腺がんに関する住民対象研究を実施。3種類の放射線治療の有効性や副作用を比較した。主要アウトカムは消化器系副作用（直腸出血や下痢）と泌尿器系副作用，ED，大腿骨頸部骨折の発生率とし，疾患再発の指標としてがんに対する追加治療の有無も検討した。

陽子線治療を支持する臨床結果得られず

　プロペンシティスコアで調整した解析の結果（1万2,976例），原体照射法による治療を受けた患者と比べIMRTによる治療を受けた患者では，消化器系副作用や大腿骨頸部骨折の診断率は低いが，EDの診断率は高かった。がんの追加治療を受けるリスクは20％近く低かった。
　プロペンシティスコアでマッチさせたIMRTと陽子線治療（1,368例）の比較では，IMRTを受けた患者の消化器系副作用リスクが34％低かった。他の副作用や追加治療の発生率に関しては，IMRTと陽子線治療で有意差はなかった。
　Chen氏らは「陽子線治療は，高額ではあるが注目されている前立腺がん治療で，2007年以降利用頻度が大幅に増加した。しかし，今回の結果から，前立腺がんに対する陽子線治療の最近の増加を支持するような明らかな臨床上の便益は示されなかった」と述べている。
　同氏らは，原体照射を受けた患者と比べて，IMRTを受けた患者で追加のがん治療を受ける率が低かったという結果は，IMRTの線量漸増治療によるがん制御の改善と一致するもので，このことはランダム化比較試験で実証されていると指摘。「これらを考慮すると，IMRTは，長期の副作用を認めることなく照射量の増加が望める治療法であることが示唆された」と指摘している。

OS評価においてハザード比は1.09

　前立腺がんに対しては古くから内分泌療法（アンドロゲン除去療法；ADT）が行われてきたが，効果は永続的ではなく，数年で患者の多くがホルモン療法抵抗性（去勢抵抗性；CRPC）となることが，進行性前立腺がん治療において最大の課題となっている。そのため，IADとCADの治療成績に差がなければ，IADは治療休止期間中の有害事象の軽減やQOLの改善，コストの削減などのメリットがあり，優位と考えられてきた。
　同試験の対象は新規に診断された転移のある前立腺がん患者で，全身状態（PS）が0〜2，ADT開始前の前立腺特異抗原（PSA）値が5ng/mL以上の症例とされた。
　1995年5月〜2008年9月に3,040例を登録。導入ADTとしてゴセレリン＋ビカルタミド併用療法が7カ月施行され，6カ月目あるいは7カ月目にPSA値が4ng/mL以下となった1,535例が，CAD群（765例）とIAD群（770例）にランダムに割り付けられた。
　IAD群では，PSA値を毎月測定し，休止期間に同値が20ng/mL以上に上昇した場合，あるいは登録時の同値が20ng/mL未満の症例で登録時の値まで戻った場合にはADTを再開。また6〜7カ月目にPSA値が4ng/mL以上にとどまった症例については進行が認められるまでADTが継続して行われた。
　患者背景については，年齢中央値が両群ともに70歳，ランダム化時のPSA値が0.2ng/mL以下だった症例はIAD群で35.4％，CAD群で34.9％を占めた。過去にADTの既往歴がなかったのは，それぞれ87％，88％であった。
　その結果，主要評価項目の全生存期間（OS）の中央値がCAD群で5.8年であったのに対し，IAD群では5.1年で，ハザード比（HR）は1.09，95％信頼区間（CI）は0.95〜1.24（図）。同試験での非劣性の証明は，95％CIの上限が1.20を下回っている場合とされていたことから，非劣性は示されなかった。
　また同試験では，サブグループ解析として，骨転移の範囲が狭いMinimal型（脊椎，骨盤かつまたはリンパ節）と広いExtensive型〔肋骨，長骨かつまたは内臓（肝，肺）〕に分けて検討。その結果，後者のOS中央値はCAD群（362例）4.4年，IAD群（381例）5.0年で，HR 0.96（95％CI 0.80〜1.16）となり，Extensive型ではIADの非劣性が証明された。一方，Minimal型では，OS中央値はCAD群（403例）7.1年，IAD群（389例）5.2年で，IADの非劣性が証明されなかっただけでなく，CADはIADに比べて有意に優れていた〔P＝0.034，HR 1.23（95％CI 1.02〜1.49）〕。
　これらの結果から，Hussain氏は「前立腺がんの標準治療としてのCADの位置付けは変わらない」と結論した。

「CADが標準治療と決定付けられる」と評価

　ディスカッサントでマウントサイナイ医科大学（ニューヨーク）のWilliam K. Oh氏は，同試験は対象患者数や試験デザイン，長期にわたる評価などの点で，標準治療を決定付けるには十分なパワーがある試験であると評価。また，これまでにIADを評価する数多くのRCTが実施されてきたが，試験の規模は小さく，IADが前立腺がん患者の予後において優れていることを示した試験はないことを指摘。「全ての転移性前立腺がん患者には，CADが標準治療である。IADが優れているという前臨床試験の結果をこれ以上拡大解釈してはならない」と強調した。

　メトホルミンの早期前立腺がんに対する腫瘍縮小効果が，同薬を術前補助療法に用い，治療前の生検組織と治療後の切除組織を比較した第Ⅱ相試験（ANIMATE試験）で示された。トロント大学プリンセスマーガレット病院（カナダ・トロント）のAnthony M. Joshua氏が報告した。糖尿病治療薬として広範に用いられているメトホルミンは，腫瘍増殖に対しインスリン依存性の間接的な抑制作用と，非依存性の直接的な抑制作用を有し，疫学調査などではがんの化学予防効果も示唆されている。

非糖尿病患者が対象，忍容性も良好　

　同試験の対象は1つの生検コアの腫瘍占拠率が30％以下の早期前立腺がんで，根治的前立腺全摘除術（RP）が予定され，ECOG分類の全身状態（PS）0〜2（Karnofskyスコアの場合は60％以上）の患者とされ，1型および2型糖尿病で薬物療法を受けている患者は除外された。メトホルミンは最大500mg×3回/日まで漸増し，4〜12週投与した。
　治療を完遂した22例のうち解析が終了した18例の年齢中央値は64歳（53〜73歳），ベースラインの前立腺特異抗原（PSA）中央値は6ng/mL（3.7〜36.11ng/mL），生検陽性コア数中央値は4（2〜8），Gleasonスコア中央値は3（3〜4）だった。治療期間中央値は41日で，全例がRPを施行された。
　主要評価項目である安全性については，主な有害事象はGrade 1の消化器毒性（下痢，悪心，味覚障害，腹部膨満）で，Grade 3の有害事象は認められず，良好な忍容性が示された。
　前立腺がんの増殖を促進するとされる血清インスリン様成長因子（IGF）-1（P＝0.02）やインスリン抵抗性の指標である空腹時血糖値（P＝0.03），ウエスト/ヒップ比（P＜0.01）の他，BMI（P＜0.01）も有意に低下したが，Cペプチド値，インスリン抵抗性指数（HOMA-IR），食後血糖値に有意な変化は見られなかった。PSAは低下傾向が認められた（P＝0.08）。
　一方，腫瘍増殖の指標であるKi67値は，per patient解析で1.41％（相対減少率28.7％，P＝0.015），per tumor解析では1.65％（同32.12％，P＝0.002）有意に低下した。
　Joshua氏は「対照を欠くなどの限界はあるが，メトホルミンの直接的な抗腫瘍効果が示唆された」と報告。ディスカッサントでスローン・ケタリング記念がんセンター（ニューヨーク）泌尿器科のHoward I. Scher氏は「この知見は，糖尿病治療薬とは切り離したメトホルミンの有効性を検証する研究の基盤となるもの」と評価し，「今後は，糖尿病を有する患者に対する効果，バイオマーカーの探索，他の治療法との併用効果の検討が必要」と指摘した。

第22回日本疫学会

　2025〜29年にわが国のがん罹患状況はどう変化しているか。国立がん研究センター統計研究部の雑賀公美子氏らが将来予測を行った結果，2000〜04年に比べ，男性では前立腺がん，女性では肺がんの罹患数が明らかに上昇することが示されたという。
　同氏らは，国際がん研究機関と北欧のがん登録プロジェクトが共同開発した手法により，年齢，時代，世代（出生年）を考慮したモデルを用いて，2029年までの5年ごとのがん罹患数・率を部位別，性・年齢階級別に予測した。
　2025〜29年の予測罹患数は2000〜04年と比べ，男性では肝臓が減少する一方，胃，大腸，肺，前立腺，膵臓の各がんは増加。特に前立腺がんは約4倍に増加する。2020〜24年以降は，胃がん，大腸がんの増加が見られなくなる。女性では2000〜04年に比べ2025〜29年で乳房，大腸，胃，肺，膵臓，子宮頸の各がんが増加。特に肺がんは約2倍増加する。乳がんは2020年以降増加傾向が見られなくなる。前立腺がん増加と女性の肺がん増加は，罹患率の上昇に，高齢化に伴う増加が加わるためと推測された。

　トロント大学プリンセスマーガレット病院（カナダ・トロント）のNeil E. Fleshner教授らは「前立腺肥大症治療薬デュタステリドは低リスク前立腺がんの進行を遅らせ，インポテンスや失禁のリスクを伴う侵襲的治療を減らせる可能性がある」とのランダム化比較試験の結果をLancet（2012; 379: 1103-1111）に発表した。

低リスク前立腺がん患者で評価

　米国では男性の5人に1人が生涯に前立腺がんと診断されるが，ほとんどは低リスク（低腫瘍量，低悪性度）のがんである。これらの患者では監視療法（保存的管理）が行われることがある。この場合は直ちに治療は行わず，代わりに定期的に生検などを行って疾患の進行状態をモニタリングする。
　デュタステリドは前立腺肥大症の治療薬として承認されている5α還元酵素阻害薬である。同薬は，テストステロンをジヒドロテストステロン（前立腺がんの発症に関連する男性ホルモン）に変換する酵素を阻害し，ある種の前立腺がんで腫瘍量の減少が認められている。
　今回のREDEEM（Reduction by Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Management）試験では，低リスクの前立腺がんで監視療法を受けている48〜82歳の男性302例を（1）デュタステリド（0.5mg）を1日1回，3年間投与する群（2）プラセボ投与群—のいずれかにランダムに割り付けた。18カ月と3年の時点で生検を実施し，疾患の進行度を測定。また，疾患による不安を評価するためアンケートを実施した。
　その結果，進行例の割合はプラセボ群の48％に対し，デュタステリド群では38％と低く，デュタステリドが前立腺がんの進行をプラセボと比べて有意に遅らせることが示された。また，プラセボ群に比べてデュタステリド群では，最終の生検で前立腺がんが発見されなかった患者の割合が高く〔23％（31例）対36％（50例）〕，がんに関連した不安を訴える患者の割合も試験期間を通して有意に低かった。
　有害事象の発生率は，両群で類似していた。デュタステリド群では投与関連の副作用（主に性機能に関する有害事象または女性化乳房，乳房痛など）を経験した患者の割合がプラセボ群より高かった（24％対15％）。前立腺がんに関連した死亡と，同がんの転移は1例もなかった。
　Fleshner教授らは「デュタステリドの便益は低悪性度前立腺がんの腫瘍量を減少させることで，高悪性度前立腺がんと診断されるリスクを低下させることではない。低悪性度前立腺がんでは腫瘍量減少の結果，生検で発見可能な前立腺がんが減少し，治療介入の減少につながる。デュタステリドは低リスク前立腺がんに対する1つの治療選択肢を与える」と結論付けている。